מרכיב הליבה שלתמיסת אוקטרוטיד אצטטהוא Octreotide Acetate, נגזרת אוקטאפפטיד המסונתזת באופן מלאכותי עם מבנה כימי אופטימלי המבוסס על סומטוסטטין טבעי. הנוסחה המולקולרית שלו היא C ₅₁ H ₇₀ N ₁₀ O ₁₂ S ₂, עם משקל מולקולרי של כ-1019.3 גרם/מול. Octreotide מחבר בין שני שיירי ציסטאין (Cys ² - Cys ⁷) באמצעות קשר דיסולפיד, ויוצר מבנה מחזורי יציב המעניק לו זיקה לקולטן חזקה יותר ואורך חיים ארוך יותר in vivo-(כ-1.7-2 שעות). חומר זה קיים בדרך כלל בצורה של זריקה, לרבות זריקות מוכנות לשימוש שארוזות מראש באמפולות או מזרקים בריכוזים של 50 מיקרוגרם/מ"ל, 100 מיקרוגרם/מ"ל, 200 מיקרוגרם/מ"ל, או 500 מיקרוגרם/מ"ל. הזרקת אבקה מיובשת בהקפאה דורשת גם בנייה מחדש עם מי מלח פיזיולוגי או ממיסים מיוחדים לפני השימוש, עם מפרט נפוץ של 0.1 מ"ג, 0.2 מ"ג או 0.5 מ"ג. תכשירים ארוכי טווח כגון מיקרוספרות או ליפוזומים יכולים להאריך את זמן שחרור התרופה ולהפחית את תדירות המינון.
טופס המוצר שלנו
Octreotide Acetate COA
השפעות עקיפות וישירות של Octreotide Acetate על המיקרוביוטה של המעיים והמטבוליטים שלה
Octreotide Acetate הוא אנלוג אוקטאפפטידי מסונתז מלאכותי של סומטוסטטין המעכב הפרשת הורמונים שונים במערכת העיכול והלבלב על ידי חיקוי ההשפעות הפיזיולוגיות של סומטוסטטין טבעי. כתרופה פפטידית נפוצה בפרקטיקה הקלינית, צורתה להזרקה (תמיסת אוקטרוטיד אצטט) נמצא בשימוש נרחב בטיפול במחלות כגון אקרומגליה, גידולים נוירואנדוקריניים (כגון תסמונת קרצינואידית, גידולי VIP), ושלשולים חמורים. בשנים האחרונות, מיקרוביוטה של המעי הפכה למרכז ליבה לחילוף החומרים של המארח ולוויסות החיסון, ומנגנון האינטראקציה שלה עם תרופות הפך למוקד מחקר. לאוקטראוטיד עשויה להיות השפעה משמעותית על הרכב המיקרוביוטה של המעי ומטבוליטים שלה (כגון חומצות שומן קצרות שרשרת, חומצות מרה, ליפופוליסכרידים וכו') על ידי ויסות הפרשת הורמון המעי, שינוי המיקרו-סביבה של המעי ופעולה ישירה על מסלולי חילוף החומרים המיקרוביאליים.
תכונות פרמקולוגיות ומנגנון הפעולה של Octreotide Acetate
מבנה כימי של תרופה וסלקטיביות קולטן
Octreotide הוא נגזרת אוקטאפפטיד של סומטוסטטין טבעי, אשר מייצב את מחצית החיים שלו באמצעות מבנה מחזורי (כ-1.5 שעות להזרקה תוך ורידית ו-2-3 שעות להזרקה תת עורית). המבנה הכימי שלו מכיל חומצות אמינו לא טבעיות כגון D-פנילאלנין ו-L-ornithine, מה שמשפר משמעותית את זיקת הקישור שלו לקולטן הסומטוסטטין (SSTR). ישנם חמישה תת-סוגים של SSTR (SSTR1-5) בגוף האדם, ולאוקטריאוטיד יש סלקטיביות גבוהה בהרבה ל-SSTR2 ו-SSTR5 מאשר סומטוסטטין טבעי. מאפיין זה הופך אותו ליותר יעיל ומתמשך בעיכוב הפרשת הורמון הגדילה (GH), גלוקגון, אינסולין ופפטידים במערכת העיכול.
השפעות פרמקולוגיות ליבה
Octreotide מפעיל SSTR, מעכב פעילות אדנילט ציקלאז, ומפחית את רמות ה-cAMP התוך תאי, ובכך חוסם את מסלול האיתות של הפרשת ההורמונים. ההתוויות הקליניות שלה כוללות:
אקרומגליה: עיכוב הפרשת יתר של GH והפחתת נפח הגידול;
גידולים נוירואנדוקריניים: מקלים על תסמונת קרצינואיד (שטיפה, שלשול), שלשול הקשור לגידול VIP ותסמונת גלוקגונומה;
ויסות תפקוד מערכת העיכול והלבלב: מפחית את ההפרשה האקסוקרינית של הלבלב, מעכב הפרשת חומצת קיבה ומעכב את ריקון הקיבה.
מסלולים מטבוליים והפרשה
Octreotide מופרש בעיקר דרך הכליות (כ-30% -40% בצורתו המקורית), בעוד השאר עובר חילוף חומרים דרך הכבד. המטבוליטים שלו (כגון אוקטראוטיד דה-אמינציה) עדיין שומרים על פעילות ביולוגית מסוימת, אך המשמעות הקלינית שלהם מוגבלת. ראוי לציין שהתהליך המטבולי של אוקטראוטיד עשוי להיות מושפע ממיקרוביוטה של המעי, ויוצר לולאה סגורה של אינטראקציות מיקרוביוטה של תרופות.
השפעה ישירה על המיקרוביוטה של המעיים
מנגנון ישיר של עיכוב צמיחת חיידקים
תחרות תזונתית ועיכוב מטבולי
Octreotide מגביל בעקיפין את צמיחת החיידקים על ידי עיכוב הפרשת אנזימי הלבלב והפחתת זמינותם של חומרים מזינים (כגון פחמימות וחלבונים) במעי. לדוגמה, בחולים עם סרטן כמו תסמונת, אוקטראוטיד יכול להוריד את ה-pH של המעי ולעכב את התפשטותם של חיידקים פתוגניים הדורשים סביבות אלקליות, כגון Clostridium perfringens. בנוסף, אוקטראוטיד עשוי לעכב ישירות אנזימים מטבוליים מרכזיים במיקרוביוטה, כגון - גלוקורונידאז, להפחית את ייצור הרעלנים.
השפעות דמוי פפטיד אנטיבקטריאלי
כמה מחקרים מצביעים על כך שאוקטראוטיד עלול לשבש ישירות את קרומי התא החיידקיים על ידי חיקוי תפקודם של פפטידים אנטי-מיקרוביאליים מארח, כגון גורמי הגנה. לדוגמה, ניסויים במבחנה, הריכוזים המעכבים המינימליים (MIC) של octreotide נגד Staphylococcus aureus ו-Escherichia coli היו 16 מיקרוגרם/מ"ל ו-32 מיקרוגרם/מ"ל, בהתאמה, ומנגנון הפעולה שלו עשוי להיות קשור לשיבוש של דו-שכבת השומנים של קרום התא.
עיכוב הידבקות חיידקים
Octreotide יכול להפחית את הביטוי של מולקולות הידבקות (כגון אינטגרינים) על פני תאי אפיתל מעיים, ולהפחית את הקולוניזציה של חיידקים פתוגניים (כגון הליקובקטר פילורי). במודלים של בעלי חיים,-טיפול מקדים באוקטריאוטיד הפחית משמעותית את קצב הטרנסלוקציה של מיקרוביוטה במעיים לאחר זיהום בסלמונלה.
עדויות קליניות: שינויים בהרכב החיידקים
חולים עם גידולים נוירואנדוקריניים
מחקר עוקבה של חולים עם תסמונת קרצינואידית הראה כי לאחר 6 חודשי טיפול באוקטראוטיד, היחס בין Firmicutes ל-Bacteroidetes במיקרוביוטה של המעי (יחס F/B) ירד באופן משמעותי, בעוד ששפע החיידקים המייצרים באטיראט (כגון רוזבוריה) ירד, והשפע היחסי של חיידקי חיידקים גדלים. דיסביוזה זו של המיקרוביוטה עשויה להיות קשורה לירידה בתנועתיות המעי הנגרמת על ידי אוקטריאוטיד ושינויים במטבוליזם של חומצות מרה.
חולי שחמת עם יתר לחץ דם פורטלי
תמיסת אוקטרוטיד אצטטמשמש בדרך כלל לשליטה בדימום מדליות בוושט וקיבה. מחקר מצא ששימוש-לטווח קצר באוקטראוטיד (48 שעות) יכול להפחית את מגוון המיקרוביוטות של המעיים, המתבטא בירידה ב-Bacteroidetes ועלייה ב-Proteobacteria, שעשויה להיות קשורה לאיסכמיה במעי הנגרמת על ידי תרופות-ונזק למחסום הרירי.
אימות ניסוי בבעלי חיים
במודל של עכברים שמנים, התערבות אוקטראוטיד הפחיתה באופן משמעותי את השפע של Akkermansia muciniphila (חיידק משפיל מוצין הקשור באופן חיובי לבריאות מטבולית) במעי, תוך הגדלת שיעור החיידקים המייצרים ליפופוליסכריד (LPS) כגון Desulfovibrio. שינויים אלו עולים בקנה אחד עם המנגנון שבאמצעותו אוקטראוטיד מעכב את הפרשת המוצין ומאט את תנועתיות המעיים.
השפעות עקיפות על מטבוליטים של מיקרוביוטה במעיים
ויסות מטבולי של חומצות שומן קצרות שרשרת (SCFAs)
מנגנון להפחתת יצירת SCFA
SCFAs (כגון חומצה אצטית, חומצה פרופיונית וחומצה בוטירית) הם התוצרים העיקריים של סיבים תזונתיים שמותססים על ידי מיקרוביוטה של המעי, עם פונקציות של אנטי דלקתיות, ויסות חיסוני ושמירה על שלמות מחסום המעי. Octreotide מעכב יצירת SCFA דרך המסלולים הבאים:
עיכוב יכולת התסיסה המיקרוביאלית: אוקטראוטיד מפחית את הפרשת האנזים בלבלב, מוריד את זמינות הפחמימות הניתנות לתסיסה (כגון עמילן ותאית) במעי, ומגביל ישירות את אספקת הסובסטרט לייצור SCFA על ידי קהילת החיידקים.
שינוי בהרכב החיידקים: הפחתה הנגרמת על ידי אוקטריאוטיד בחיידקים המייצרים בוטיראט (כגון Faecalibacterium prausnitzii) מובילה לירידה בייצור הבוטיראט. בחולים עם תסמונת קרצינואידית, ריכוז החומצה הבוטירית הצואה ירד ב-30%-40% לאחר 6 חודשי טיפול באוקטראוטיד.
עיכוב פירוק מוצין: הפחתת חיידקים מפרקי מוצין כגון Akkermansia muciniphila מפחיתה את יעילות הניצול של המוצין המארח כמקור פחמן תחליף, ומעכבת עוד יותר את יצירת SCFA.
משמעות קלינית של SCFA מופחת
מחסור ב-SCFA קשור למחלות שונות, כולל:
נזק למחסום המעי: חומצה בוטירית היא מקור האנרגיה העיקרי לתאי אפיתל המעי הגס, והפחתה שלה עלולה להוביל לירידה בביטוי של חלבוני צומת הדוקים (כגון Occludin ו-ZO-1), להגברת החדירות של המעי.
תגובה דלקתית מחמירה: SCFA מעכב את מסלול האיתות NF - κ B על ידי הפעלת הקולטן המקושר לחלבון G (GPR41/43), שעשוי לקדם תגובה דלקתית מערכתית הנגרמת על ידי LPS.
הפרעות מטבוליות: חומצה פרופיונית יכולה לווסת את התיאבון דרך ציר המוח של המעי, והפחתה עלולה להחמיר את תסמיני מערכת העיכול הנגרמים על ידי אוקטראוטיד, כגון נפיחות ושובע מוקדם.
ויסות חילוף החומרים של חומצת מרה (BA).
מנגנון של שינוי מחזור BA
חומצות מרה הן התוצרים הסופיים של חילוף החומרים של כולסטרול, אשר משתנים על ידי המיקרוביוטה של המעי ליצירת חומצות מרה משניות כגון חומצה דאוקסיכולית וחומצה ליתכולית. Octreotide משפיע על חילוף החומרים BA דרך המסלולים הבאים:
עיכוב הפרשת מרה: אוקטראוטיד מעכב את הפרשת הכולציסטוקינין (CCK), מפחית את התרוקנות כיס המרה ומוביל לירידה בריכוז חומצות המרה הראשוניות (כגון חומצה כולית וחומצה כנודיאוקסיכולית) במעי.
שינוי הפעילות של אנזימי חילוף החומרים של חומצות מרה במיקרוביוטה: אוקטריאוטיד יכול להפחית את הביטוי של 7 - דה-הידרוקסילאז (האחראי על המרת חומצות מרה ראשוניות לחומצות מרה משניות) במעי, להפחית את ייצור החומצה הדאוקסיכולית. בניסויים בבעלי חיים, התערבות אוקטראוטיד הפחיתה את שיעור חומצות המרה המשניות בצואה מ-60% ל-35%.
הפעלה של קולטן פרנסול X (FXR): חומצות מרה ראשוניות (כגון חומצות מרה) הן ליגנדים טבעיים של FXR, והפחתתן עשויה לעכב סינתזה של חומצת מרה בכבד דרך ציר FXR-FGF15/19, וליצור ויסות משוב שלילי.
משמעות קלינית של שינויים מטבוליים BA
הפרעות מטבוליות BA קשורות למחלות הבאות:
הפרעת ספיגת שומנים: מחסור בחומצת מרה מוביל לאמולסיציית שומן לא מספקת, מה שעלול להחמיר שלשולים ותת תזונה הנגרמים על ידי אוקטראוטיד.
סיכון מוגבר לפגיעה בכבד: לחומצות מרה משניות (כגון חומצה דאוקסיכולית) יש ציטוטוקסיות, והפחתתן עשויה להפחית את הסיכון לאפופטוזיס הפטוציטים המושרה על ידי חומצת מרה-; אבל הצטברות של חומצות מרה ראשוניות עשויה לקדם פיברוזיס בכבד באמצעות הפעלת FXR.
דיסביוזה מחמירה של המיקרוביוטה: BA היא מולקולת איתות חשובה המווסתת את הרכב המיקרוביוטה, ושינויים פרופורציונליים שלה עשויים להניע עוד יותר את התרחבותם של פתוגנים אופורטוניסטיים (כגון Enterobacteriaceae).
ליפופוליסכריד (LPS) וויסות דלקת
מנגנון של ייצור LPS מוגבר
LPS הוא המרכיב העיקרי בדופן התא של חיידקים גראם שליליים, ושחרורו לזרם הדם יכול לעורר תגובות דלקתיות מערכתיות. Octreotide עשוי להגביר את רמות LPS דרך המסלולים הבאים:
נזק למחסום המעי: אוקטראוטיד מעכב את הפרשת המוצין וייצור SCFA, מחליש את המחסום הפיזי (כגון שכבת ריר) ואת המחסום הכימי (כגון פפטידים אנטי-מיקרוביאליים) של המעי, ומקדם טרנסלוקציה של LPS.
דיסביוזה מיקרוביאלית: השפע היחסי של חיידקים המייצרים LPS (כגון Enterobacteriaceae ו-Bacteroidetes) המושרה על ידי אוקטראוטיד עולה, ומגביר ישירות את ייצור ה-LPS. בחולים עם שחמת, טיפול באוקטראוטיד מעלה את ריכוז ה-LPS בדם ב-20%-30%.
דיכוי חיסוני: Octreotide מחליש את יכולתו של המארח לנקות LPS על ידי עיכוב הביטוי של Toll like receptor 4 (TLR4), ויוצר מעגל קסמים של "פינוי LPS גבוה נמוך".
משמעות קלינית של LPS מוגבר
רמות גבוהות של LPS קשורות לסיבוכים הבאים:
תסמונת תגובה דלקתית מערכתית (SIRS): בחולים עם גידולים נוירואנדוקריניים,תמיסת אוקטרוטיד אצטטטרנסלוקציה מושרה של LPS עשויה להחמיר תסמינים כמו הסמקה ושלשולים.
תנגודת לאינסולין: LPS מפריע להעברת אותות אינסולין על ידי הפעלת מסלול IKK /NF - κ B, שעשוי לנטרל חלקית את ההשפעה ההיפוגליקמית של אוקטריאוטיד (למרות שאוקטראוטיד עצמו אינו מווסת ישירות את רמת הגלוקוז בדם).
פגיעה בכבד: ציר LPS-TLR4 מפעיל תאי קופפר, משחרר גורמים פרו-דלקתיים כגון TNF - ו-IL-6, ומאיץ את תהליך הפיברוזיס בכבד.
תגיות פופולריות: תמיסת octreotide אצטט, יצרנים, ספקים של תמיסת octreotide אצטט
