Lecirelin אצטטהוא אנלוג אוקטאפפטידי המסונתז באופן מלאכותי של סומטוסטטין, השייך לקבוצת הליגנדים של קולטני סומטוסטטין (SRL). הנוסחה הכימית שלו היא C59H84N16O12, משקל מולקולרי הוא 1096.34, ומספר הרישום של CAS הוא 108736-35-2. התרופה פותחה על ידי Ipsen Pharma Biotech Sas בצרפת, ושמה המסחרי הוא Somatuline Depot. הוא אושר לראשונה לשוק באיחוד האירופי בפברואר 2005, אושר על ידי ה-FDA האמריקאי באוגוסט 2007, ואושר לטיפול באקרומגליה בסין בדצמבר 2007.
טופס המוצר שלנו
Lecirelin COA
Lecirelin אצטטהוא כרגע הפורמולה הראשונה שפותחה בהצלחה-לשחרור ממושך של סומטוסטטין, והיא אנלוג חדש של סומטוסטטין (SM) אוקטפפטיד ארוך-. זהו מעכב פפטיד לתפקודים אנדוקריניים, נוירואנדוקריניים, אקסוקריניים ופאראקריניים רבים. מחקרים הראו שהוא עשוי להפעיל את השפעותיו בעיקר על ידי קשירה לקולטני סומטוסטטין (SMR), עם זיקה טובה ל-SMR היקפיים (היפופיזה וללבלב) וזיקה חלשה יותר לקולטנים מרכזיים.
1. סרטן הערמונית
הוא מתפתח בהדרגה בתחום הטיפול בסרטן הערמונית, והערך הטיפולי הפוטנציאלי שלו נחקר ומוכר כל הזמן.
כאב גרורות בעצמות:
חולי סרטן הערמונית חווים לעיתים קרובות גרורות בעצמות, והכאב הנגרם כתוצאה מגרורות בעצמות משפיע קשות על איכות החיים ויכולת הפעילות היומיומית של החולה. השילוב של ביספוספונטים מספק אפשרות טיפול יעילה להקלה על כאבי גרורות בעצמות. ביספוספונטים יכולים לעכב את הפעילות של אוסטאוקלסטים, להפחית את ספיגת העצם, לשפר את חוזק העצם ולמנוע התרחשות של אירועים הקשורים לעצם (SREs) כגון שברים. מלבד השפעות נוגדות- גידוליות ישירות, לנרליטיד חומצה אצטית עשויה גם לשפר את המיקרו-סביבה של אתרי גרורות בעצמות על ידי ויסות הביטוי של גורמים הקשורים לחילוף החומרים בעצם. השילוב של השניים יכול לייצר אפקט סינרגטי, להגביר משמעותית את ההקלה על כאבי עצמות, להפחית את תדירות האירועים הקשורים לעצם ולהקל על הכאב של החולים.
2. סרטן השד
גם החקירה בטיפול בסרטן השד התקדמה במידה מסוימת, ומספקת אפשרויות טיפול נוספות לחולות סרטן השד.
ניהול גרורות בעצמות:
חולות סרטן השד נוטות גם לגרורות בעצמות, מה שעלול להוביל לסיבוכים חמורים כמו כאבי עצמות ושברים, ולהשפיע באופן חמור על איכות החיים של המטופלים. שילוב עם תרופות נגד ספיגת עצם הוא אסטרטגיה יעילה לניהול גרורות בעצמות של סרטן השד. תרופות נגד ספיגת עצם כגון חומצה זולדרונית יכולות לעכב את פעילות האוסטאוקלסטים, להפחית את ספיגת העצם ולשפר את חוזק העצם. בנוסף להשפעה האנטי--גידולית שלו, היא עשויה גם לווסת את איזון חילוף החומרים של העצם, לקדם יצירת עצם, ליצור סינרגיה עם תרופות נוגדות ספיגת עצם, להקל טוב יותר על כאבי עצמות, למנוע שברים ולשפר את יכולת הטיפול העצמית- של המטופלים.
פוטנציאל הטיפול המשולב: אסטרטגיית שיפור סינרגטי
השילוב עם תרופות אחרות יכול לשפר משמעותית את היעילות הטיפולית, להרחיב את התוויות הטיפול ולהביא פריצות דרך חדשות לטיפול במחלות שונות.
בשילוב עם תרופות ממוקדות
לדוגמה, השילוב של lanrelitide acetate ו-everolimus השיג תוצאות יוצאות דופן בטיפול בגידולים נוירואנדוקריניים מתקדמים של מערכת העיכול (GEP NETs). Everolimus הוא מעכב יונקים של חלבון המטרה של rapamycin (mTOR), אשר יכול לעכב את הצמיחה והשגשוג של תאי גידול. על ידי עיכוב הפרשת גורמי גדילה כגון הורמון גדילה ואינסולין -כמו גורם גדילה-1 (IGF-1), סביבת הגדילה של תאי הגידול מווסתת. השילוב של השניים יכול לייצר אפקט סינרגטי, לעכב את הצמיחה והגרורות של תאי הגידול מכמה היבטים. תוצאות מחקר ELECT מראות שטיפול משולב זה יכול להאריך משמעותית את ההישרדות ללא התקדמות (PFS) של חולים ל-16.5 חודשים, מה שמספק אפשרות טיפול יעילה יותר עבור חולי GEP NETs מתקדמים.
בשילוב עם כימותרפיה
כימותרפיה היא אחת משיטות הטיפול הנפוצות בטיפול בסרטן ריאות לא-קטן, אך תרופות כימותרפיות גורמות לרוב לסדרה של תגובות שליליות, כגון בחילות, הקאות ודלקות ברירית, אשר משפיעות באופן רציני על איכות חייו של המטופל ותאימות לטיפול. לשימוש משולב עם תרופות כימותרפיות יכול להיות יתרונות ייחודיים. זה יכול להגן על רירית מערכת העיכול, להפחית את הנזק של תרופות כימותרפיות לרירית מערכת העיכול, ובכך להפחית את השכיחות והחומרה של בחילה, הקאות ודלקת ברירית הנגרמת- של כימותרפיה. זה מאפשר לחולים לסבול טוב יותר כימותרפיה, מבטיח התקדמות חלקה של הכימותרפיה ושיפור יעילות הטיפול.
בשילוב עם אימונותרפיה
אימונותרפיה מהווה פריצת דרך מרכזית בתחום הטיפול בגידולים בשנים האחרונות. מעכבי נקודת ביקורת חיסונית כגון PD-1/PD-מעכבי L1 יכולים להפעיל את המערכת החיסונית של הגוף ולשפר את השפעת ההרג של תאי מערכת החיסון על תאי הגידול. השילוב עם תרופות אימונותרפיה עשוי לשפר עוד יותר את היעילות של מעכבי PD-1/PD-L1 על ידי ויסות תפקוד תאי החיסון במיקרו-סביבה של הגידול. ישנם תאים מדכאים חיסוניים וגורמים שונים במיקרו-סביבת הגידול המעכבים את הפעילות והתפקוד של תאי מערכת החיסון, ומאפשרים לתאי הגידול להתחמק ממעקב חיסוני. ניתן לשפר את המצב החיסוני של המיקרו-סביבה של הגידול, לקדם זיהוי והרג של תאים חיסוניים של תאי גידול, ולהגביר את יעילות הטיפול האימונותרפי על ידי ויסות הביטוי של תאים וגורמים מדכאים חיסוניים אלה.
רקע מחקר ופיתוח וגילוי
רקע מחקר ופיתוח: מנגנון ויסות רבייה מבוסס על GnRH
זהו אנלוגי גונדוטרופין סינתטי-משחרר הורמון (GnRH). GnRH הוא הורמון פפטיד המופרש על ידי ההיפותלמוס, המווסת את התפתחות הגונדה ואת מחזור הרבייה על ידי גירוי שחרור הורמון מגרה זקיק (FSH) והורמון luteinizing (LH) מבלוטת יותרת המוח הקדמית. בתחום רביית בעלי חיים, הפיתוח של אנלוגים של GnRH נועד לטפל בבעיות הבאות:
תפקוד לקוי של השחלות:
כגון ציסטות זקיקים בשחלות בקר, המובילות להפרעות ביוץ וירידה בשיעורי הרבייה.
סנכרון של מחזורי הרבייה:
שפר את היעילות של הזרעה מלאכותית וייעל את ייצור בעלי החיים.
מגבלות של טיפול הורמונלי:
ל-GnRH טבעי יש מחצית חיים- קצרה ודורש הזרקות תכופות, בעוד אנלוגים סינתטיים יכולים להאריך את משך הפעולה באמצעות שינויים מבניים.
תהליך גילוי: אופטימיזציה מ-GnRH טבעי ל-Lecirelin
זיהוי של GnRH טבעי:
בשנת 1971, הצוות של Schally וגווילמין בודד לראשונה GnRH מההיפותלמוס של חזירים וקבע את מבנה הדקפפטיד שלו (pGlu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly NH2). תגלית זו הניחה את הבסיס לחקר אנלוגים סינתטיים.
שינוי מבני ואופטימיזציה של פעילות:
על ידי החלפה או שינוי של שאריות חומצות האמינו של GnRH טבעי, מדענים פיתחו אנלוגים שונים שמטרתם:
רצף חומצות האמינו שלו הוא H-Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Gly (tBu) - Leu-Arg-Pro-NHEt, כאשר:
D-Gly (tBu):
השינוי הבוטיל השלישוני של גליצין מסוג -D מגביר את עמידותו להידרוליזה אנזימטית.
Pro NHEt:
שינוי האתילציה של פרולין מאריך את זמן הפעולה.
אימות ניסוי בבעלי חיים:
מחקרים הראו כי n יכול להגביר באופן משמעותי את תדירות ההתכווצות של זקיקים קדם-ביוץ של בקר, לקדם את הבשלת זקיקים וביוץ. לדוגמה, בפרות היברידיות, הזרקה ביום ה-7 לאחר ההזרעה המלאכותית יכולה להגביר את שיעורי ההריון ולווסת את רמות הפרוגסטרון בסרום.
אבן דרך מו"פ: ממעבדה ליישום קליני
המחקר והפיתוח של אנלוגים סינתטיים ל-GnRH (כגון Buserelin ו-Triptorelin) אימתו את ההשפעה של שינויים מבניים על הפעילות, ונערכו סינתזה ראשונית ובדיקת פעילות חוץ גופית.
מאושר לטיפול בציסטות זקיקים בשחלות בקר, הוא הפך לכלי ניהול רבייה חשוב בגידול בעלי חיים.
המחקר מתרחב לבעלי חיים אחרים כגון סוסים וחזירים כדי לחקור את היישומים שלהם בהשראת ביוץ ובסנכרון יחום.
למרות המיושמת בעיקר ברפואה הווטרינרית, אסטרטגיית האופטימיזציה המבנית שלה שימשה השראה לפיתוח אנלוגים של GnRH אנושיים (כגון Degarelix, המשמש לטיפול בסרטן הערמונית).
שיטת הכנה:
לאחר הסרת קבוצת ההגנה של Fmoc על שרף האמיד Rink, חומצת האמינו הראשונה Fmoc Thr (tBu) מועמסת על השרף באמצעות צימוד קונבנציונלי. שטפו את השרף, הסר את קבוצת ההגנה של Fmoc והכנס את חומצת האמינו השנייה Fmoc Cys (Acm) כדי להתחיל את הצימוד השני. תחילה, הפעל את חומצות האמינו המוגנות על ידי Fmoc באמצעות TBTU/HOBt, ולאחר מכן בצע צימוד באמצעות דיאיזופרופילאתילאמין או מתיל פירידין כבסיסים אורגניים (מסומן על ידי ניסוי קטון האינדן כדי לקבוע אם הצימוד הושלם). שטפו את השרף והסר את קבוצות ה-Fmoc על ה--אמין באמצעות תמיסת DMF המכילה 20% פיפרידין בנפח (p). לפי רצף הפפטידים, חזור על השלבים לעיל עם חומצות אמינו שונות בכל פעם [כל חומצות האמינו בהן נעשה שימוש מוגנות באמצעות Fmoc-N; Tyr(tBu), Lys(Boc), Thr(tBu), Cys(Trt). לשטוף את השרף עם DMF ולאחר מכן לייבש אותו בוואקום עם DCM. יש לשטוף עם ממס המכיל 95% (p) TFA, 2.5% (p) TIS ו-2.5% (p) EDT כדי להסיר קבוצות הגנה רגישות לחומצה ולהפריד את הפפטיד מהשרף. הוסף אתר כדי לזרז את המוצר, מסנן ויבש בוואקום. טיהור באמצעות עמודת כרומטוגרפיה נוזלית-הפוכה של C18. הוסף כמות שווה של תמיסת חומצה יודואצטית תוך ערבוב חזק בטמפרטורת החדר (נטרל עודפי יוד עם כמות קטנה של חומצה אסקורבית). התמיסה שהתקבלה טוהרה באמצעות עמודת כרומטוגרפיה נוזלית-הפוכה C18 עם ביצועים גבוהים כדי להשיג פפטיד lanrui. החלף את יוני שיווי המשקל בשבר באצטאט, אסוף את השבר, נשגב, יבש, והשיג אצטט לנריטיד.
תגיות פופולריות: lecirelin אצטט, סין יצרנים, ספקים של lecirelin אצטט
