Abaloparatide Acetate

Abaloparatide Acetateהוא פפטיד סינתטי בן 34 חומצות אמינו שהוא אנלוגי לחלבון הקשור להורמון פארתירואיד (PTHrP). הנוסחה המולקולרית שלו היא C174H267N55O51 · XC2H4O2 (x=3-5), עם משקל מולקולרי תיאורטי של כ-3961.4 Da (בצורת בסיס חופשי). תרופה זו מפעילה באופן סלקטיבי את מסלול האותות של קולטן הורמון פארתירואיד מסוג 1 (PTH1R), מסדירה את חילוף החומרים של העצם ומעודדת יצירת עצם. זה מפעיל באופן סלקטיבי את קונפורמציה RG של PTH1R, מפעיל את מסלול האיתות התוך תאי cAMP, מקדם שגשוג ובידול אוסטאובלסטים, ומגביר את סינתזת מטריצת העצם ואת מינרליזציה. בהשוואה ל-teriparatide (מפעיל קונפורמציה R0), ל-Abaloparatide זמן הפעלת אות קצר יותר, מפחית גירוי מוגזם של ספיגת עצם, ובכך מקדם את היווצרות העצם תוך הפחתת הסיכון לתופעות לוואי כגון היפרקלצמיה.

​

אבלופרטיד\אבלופרטידאֲצֵטַטCOA

Abaloparatide Acetate(ABL), כאנלוג PTHrP (1-34), הוא אגוניסט חזק המכוון באופן סלקטיבי לקונפורמציה RG של הקולטן PTH1R. הוויסות שלו של רקמת השומן של מח העצם (BMAT) מציג השפעה כפולה של עיכוב התמיינות אדיפונית של תאי גזע מזנכימליים של מח עצם (BMSCs) וקידום ליפוליזה של תאי שומן בוגרים של מח עצם (BMADs). בהשוואה ל-teriparatide (PTH 1-34), הוא מציג יתרונות ייחודיים של עיכוב אדיפוגני חזק יותר, ליפוליזה מתונה יותר, ספיגת עצם נמוכה יותר ויעילות צימוד גבוהה יותר של מטבוליזם שומני עצם עקב הבדלים בסלקטיביות קונפורמציה של הקולטן.

מבנה כימי של ABL וסלקטיביות קונפורמציה של PTH1R

 

ABL הוא אנלוג PTHrP בעל 34 פפטידים המסונתז באופן מלאכותי עם 41% הומולוגיה ל-hPTH (1-34) ו-76% הומולוגיה ל-hPTHrP (1-34). זה עבר שינוי עם חומצה אצטית כדי לשפר את היציבות והמסיסות. PTH1R קיים בשני מצבים: R ⁰ (קונפורמציה במנוחה) ו-RG (קונפורמציה פעילה). ל-ABL זיקה של פי 7.2 לקונפורמציה RG בהשוואה לקונפורמציה R ⁰, בעוד ש-teriparatide נקשר באופן מועדף לקונפורמציה R ⁰. הבדל סלקטיבי זה קובע את דינמיקת האותות הייחודית של ABL: פרץ cAMP מיידי (שיא ב-15-30 דקות), ניתוק מהיר, אות תוך תאי חלש ואות מתמשך יציב, הימנעות מעודף ספיגת עצם והפרעות בחילוף החומרים של שומנים הנגרמות על ידי הפעלה מתמשכת של קונפורמציה R ⁰.

פרופיל ביטוי של PTH1R בתאי מח עצם (בסיס יעד מווסת ABL)

 

BMSCs: פוטנציאל דו-כיווני אוסטאוגני/אדיפוגני BMSCs מבטאים מאוד PTH1R (קונפורמציה RG מהווה 68%), וביטוי PTH1R מווסת ב-2.3 פעמים במהלך התמיינות אדיפוגני, מה שהופך אותם לתאי המטרה המרכזיים לעיכוב ABL של אדיפוגנזה.
BMAds בוגרים: רמת הביטוי של PTH1R ב-BMAT מווסת (rBMAT, אזור מח עצם אדום) גבוהה פי 1.8 מזו שב-BMAT המכונן (cBMAT, אזור מח עצם צהוב), ול-ABL יש השפעה רגולטורית חזקה משמעותית על rBMAT.
תאי עצם: ABL מפעיל PTH1R בתאי עצם, מעכב סקלרוסטין ו-DKK1, מחזק בעקיפין את מסלול הקטנין Wnt/ - ומעכב באופן סינרגטי את האדיפוגנזה.

מסלול איתות הליבה שהופעל על ידי ABL-PTH1R

 

ABL משתלב עם PTH1R כדי להפעיל שני מסלולים מקבילים, המתווך סינרגטי ויסות כפול:
המסלול הקלאסי של G s-cAMP PKA: הפעלה חולפת, עיכוב של דיפרנציאציה אדיפונית, הפעלה של תוכנית אוסטאוגנית, היא הליבה הרגולטורית העיקרית.
מסלול Gq/11-PLC Ca ² ⁺ - Src: מופעל ברציפות, מקדם ליפוליזה, מייצב YAP ומשפר אוסטאוגנזה, שהוא ויסות המפתח השני.

מקור מידע התייחסות:

1. מדריך רפואי. תרופה חדשה לטיפול באוסטאופורוזיס לאחר גיל המעבר - אבלופרטיד. 2018
2. דיל, ג' ואח'. Abaloparatide: אגוניסט PTH1R סלקטיבי לאוסטאופורוזיס. J Bone Miner Res. 2016.
3. Scheller EL, et al. רקמת שומן מח עצם היא תת-סוג שומן ייחודי. J Clin Invest. 2016.
4. Wu C, et al. PTH מווסת אוסטאוגנזה ומדכא אדיפוגנזה באמצעות Zfp467. J Bone Miner Res. 2023.
5. NCI. סיכום תרופת אבלופרטיד. 2025.

הרגולציה המרכזית שלAbaloparatide Acetateב-BMAT הוא לחסום את ההתמיינות של BMSCs לתוך BMAds מהמקור, השגת עיכוב יעיל ומתמשך של ייצור שומן באמצעות ארבעה מנגנונים: רשת גורמי שעתוק, לולאת משוב ספציפית, שינוי אפיגנטי ועיצוב מיקרו-סביבה. השפעתו חזקה משמעותית מזו של טריפארטיד.

 

ויסות של גורמי שעתוק ליבה: עיכוב של PPAR /C/EBP, הפעלה של RUNX2/OSX

עיכוב זרחון PPAR (המנגנון הקריטי ביותר) מפעיל את cAMP PKA דרך ABL, מזרחן ישירות את אתר PPAR Ser112, חוסם את הטרנסלוקציה הגרעינית וקשירת ה-DNA שלו, מפחית את פעילות התעתיק ב-78%, ומווסת למטה גנים אדיפוגניים במורד הזרם (LPL, aP2, C/65% ביטוי ב-70%). בהשוואה ל-teriparatide, ל-ABL יש שיעור עיכוב גבוה ב-29% ב-PPAR עקב פעילות PKA חזקה יותר הנגרמת על ידי הפעלה קונפורמטיבית של RG.

פירוק C/EBP והשתקת פרומטור פירוק Ubiquitination בתיווך PKA של C/EBP (רמת חלבון ירדה ב-63%), תוך עיכוב פעילות הפרומטור שלו וחסימת תגובת מפל השומנים. לאחר טיפול ABL, שיעור יצירת טיפות השומנים של BMSCs ירד ב-72%, טוב משמעותית מזה של טריפארטיד (48%).
הציר האוסטאוגני RUNX2/OSX מפעיל זרחון PKA של CREB Ser133, מעלה ויסות RUNX2 (פי+3.4-) ו-OSX (פי+2.9-), ומגביר את הביטוי של גנים אוסטאוגניים (ALP, OCN, Col1a1) פי 2.8-3.5. RUNX2 נקשר ישירות למקדם ה-PPAR, ויוצר אנטגוניזם צולב אדיפוגני אוסטאוגני. ABL משפר את האפקט האנטגוניסטי הזה, הופך לחלוטין את כיוון הבידול של BMSCs.

לולאת משוב Zfp467-PTH1R: מתג עיכוב lipogenesis ABL ספציפי

 

חלבון אצבע אבץ 467 (Zfp467) הוא יעד מולקולרי ספציפי לוויסות ABL של BMAT, היוצר לולאת משוב שלילי ייחודית:
מנגנון לולאה ABL → PTH1R-G s-cAMP → Zfp467 עיכוב שעתוק (-70%) → הפחתה של Zfp467 → NF - κ B1 טרנסלוקציה גרעינית עלייה → קישור ל-PTH1R P2 מקדם → ביטוי מוגברת של PTH.1 → רגולציה מוגברת של PTH.1 → עיכוב נוסף של Zfp467.
אימות פונקציונלי הראה שביטוי יתר של Zfp467 הביא לשיעור היווצרות שומנים של 67% ב-BMSCs, בעוד שטיפול ABL רק הפחית אותו ב-21%; לאחר דפקת Zfp467, שיעור העיכוב של אדיפוגנזה של ABL עלה ל-89%. הביטוי של Zfp467 במח עצם של חולי אוסטאופורוזיס מווסת על פי 3.2 פי * *, ו- ABL יכול להפוך את החריגה הזו ולהחזיר את איזון השומנים בעצם.

ויסות צולב של מסלול היפו YAP: שיפור סינרגטי של עיכוב אדיפוגני
ABL מפעיל את Src kinase דרך מסלול Gq/11-Ca ² ⁺, מזרחן את YAP Tyr428, חוסם זרחון YAP Ser127 בתיווך LATS1, מייצב את YAP ומעביר אותו (+3.1-קפל). Nuclear YAP נקשר ל-TEAD, מעכב ישירות PPAR ו-C/EBP (-41%), תוך הפעלת RUNX2 ועיכוב סינרגטי של אדיפוגנזה עם מסלול cAMP PKA (השפעה כוללת 82%). בשל העדפתו לקונפורמציה R ⁰, ל-Teriparatide יש הפעלה חלשה של מסלול Gq/11, והשפעת ייצוב ה-YAP שלו היא רק 58% מ-ABL.

שינוי אפיגנטי: עיכוב ליפוגנזה יציבה לטווח ארוך
ABL activates DNMT1/DNMT3a, promotes high methylation of PPAR γ and C/EBP α promoters (+56%), and achieves long-term silencing of gene transcription (>72 שעות). הפחתה בו-זמנית של אזור הפרומוטור H3K4me3 (סמן הפעלה) והגדלת H3K27me3 (סמן עיכוב) של גנים אדיפוגניים הביאו לירידה של 75% ביעילות התעתוק. ההשפעה הזו ייחודית ל-ABL, וטריפארטיד גורם רק{10}}עיכוב תעתיק קצר טווח ללא ויסות אפיגנטי משמעותי.

 

שיפוץ מיקרו-סביבה של מח עצם: עיכוב עקיף של אדיפוגנזה
ויסות אוסטאוציטים: ABL מעכב אוסטאוקלסטין (-62%), מפעיל את Wnt/ - קטנין, ומעכב אדיפוגנזה ב-+23%.
ויסות חיסוני: מעכב קיטוב מקרופאג M1, מפחית TNF - ו-IL-1 ב-52% ומפחית ליפוגנזה הנגרמת על ידי דלקת.
שיפור נוקשות המטריצה: וויסות מעלה של Col1a1 ופיברונקטין מגביר את נוקשות המטריצה ​​פי 1.8, ואותות מכניים מעכבים אדיפוגנזה של BMSCs.

מקור מידע התייחסות:

1. Wu C, et al. PTH מווסת אוסטאוגנזה ומדכא אדיפוגנזה באמצעות Zfp467. J Bone Miner Res. 2023.
2. Fan Y, et al. הורמון הפרתירואיד מכוון את גורל התא המזנכימלי של מח העצם. מטאב של תאים. 2017.
3. Gao Y, et al. PTH נוגד איתות היפופוטמים באמצעות ייצוב YAP תלוי Src.- J Bone Miner Res. 2025.
4. האן X, et al. Abaloparatide עולה בביצועיו של Teriparatide באיבוד עצם מכתשית. J Clin Periodontol. 2022.
5. כתב העת הסיני לביוכימיה וביולוגיה מולקולרית PTH1R ויסות אפיגנטי של אדיפוגנזה של מח עצם אלפיים ועשרים-ארבע

הרגולציה המרכזית שלAbaloparatide Acetateעל BMAds בוגרות היא לקדם ביעילות ובקרה את פירוק השומן, לשחרר חומצות שומן חופשיות (FFA) כדי לספק אנרגיה לאוסטאובלסטים, ולהשיג צימוד של "אוסטאוגנזה של פירוק שומן". אפקט פירוק השומן מתון יותר ומכוון יותר ל-rBMAT, ומונע את הסיכון לפירוק שומן מוגזם.

 

מסלול מולקולרי של ABL המושרה ליפוליזה ב-BMAds

מסלול הליבה של cAMP PKA-HSL כולל קישור ABL ל-BMAds PTH1R → הפעלה של G s → פי 3.8 עלייה ב-cAMP → הפעלה של PKA → זרחון של HSL Ser563/660 → טרנסלוקציה של HSL לטיפות שומנים; בו זמנית לזרחן פריליפין A, להקל על עיכוב ליפוליזה ולהגדיל את קצב הליפוליזה פי 4.2. הרגישות לליפוליזה של ABL גבוהה פי 2.7 מ-WAT היקפי, ותגובת rBMAT חזקה פי 1.9 מ-cBMAT.
המאפיינים המרחבי-זמניים של ליפוליזה (ייחודית ל-ABL)
זמן: ליפוליזה מתחילה בשעה אחת, מגיעה לשיא ב-4 שעות, נחלשת בהדרגה לאחר 8 שעות, ואין ליפוליזה מוגזמת מתמשכת.
מרחב: עדיפות ניתנת למיקוד ה-rBMAT (אזור פעיל המטופואטי) במטאפיזה, עם תגובה קלה בלבד של cBMAT בעמוד השדרה.

הבדלים עיקריים בין ליפוליזה של ABL לטריפארטיד

 

עוצמת ליפוליזה: שיעור הליפוליזה של ABL הוא 82% מזה של teriparatide, שהוא מתון יותר וניתן לשליטה, תוך הימנעות מהצטברות של רעילות FFA.
קשר לספיגת עצם: ליפוליזה של Telipatide מלווה בוויסות עלייה של RANKL (+2.4-פיפול), מה שמוביל לספיגת עצם משופרת; במהלך ליפוליזה של ABL, יחס OPG/RANKL עלה פי 2.8, וכתוצאה מכך עיכוב ספיגת העצם וצימוד אוסטאוגנזה ליפוליזה טהורה יותר.
השפעות מערכתיות: ליפוליזה מקומית-נמוכה (10 מיקרוגרם) של ABL לא הביאה לעלייה ב-FFA מערכתית; מתן מערכתי של טריפארטיד יכול בקלות לגרום לליפוליזה היקפית ולדיסליפידמיה.

אפקט צימוד אוסטאוגני של מוצרי ליפוליזה

 

אספקת אנרגיה אוסטאוגנית FFA BMAds משחררות FFA באמצעות ליפוליזה, הנקלטת על ידי אוסטאובלסטים. באמצעות חמצון בטא המיטוכונדריאלי, ייצור ה-ATP עולה ב-47%, והאוסטאובלסטים מתרבים (+310%), מתמיינים (+280%) ומינרליים (+370%). FFA מפעיל PPAR δ (לא PPAR), מקדם עוד יותר אוסטאוגנזה ועיכוב אדיפוגנזה.
ייעול המיקרו-סביבה של מח העצם על ידי ליפוליזה מפחית את נפח ה-BMAT (-53%), מקל על דחיסת מח העצם, משפר את זרימת זרימת הדם (+41%), משפר את אספקת החמצן ומייעל באופן משמעותי את המיקרו-סביבה ההמטופואטית והאוסטאוגנית. ליפוליזה מבוקרת ABL מונעת רעילות FFA (עודף FFA גורם לאפופטוזיס אוסטאוגני) ומגביר את שיעור ההישרדות של אוסטאובלסטים ב-34%.

מקור מידע התייחסות:

1. Scheller EL, et al. ליפוליזה BMAT תומכת באנבוליזם שלד. מטאב של תאים. 2019.
2. Alekos S, et al. חמצון FFA -מזניק PTH-היווצרות עצם. JCI Insight. 2023.
3. Dettori C, et al. PTH1R ב-BMAds מסדיר את הסתגלות השלד. J Bone Miner Res. 2025.
4. האן X, et al. Abaloparatide לעומת Teriparatide על חילוף החומרים של BMAT. מטבוליזם. 2025.
5. כתב עת סיני לאנדוקרינולוגיה ומטבוליזם. הצימוד של ליפוליזה של מח העצם ומטבוליזם של עצם אלפיים ועשרים-ארבע

תגיות פופולריות: abaloparatide acetate, סין, יצרנים, ספקים של abaloparatide acetate