טיפות גלוטתיון ליפוזומליות

ליפוזומים הם שלפוחיות ננומטריות המורכבות משכבות דו-שכבות של פוספוליפידים, בעלות מבנה דומה מאוד לממברנת התא וקוטר בדרך כלל בין 50-200 ננומטר. יתרונות הליבה שלו כוללים תאימות ביולוגית, שכן רכיבי פוספוליפידים כגון DSPC ו-DOPC יכולים לעבור מטבוליזם על ידי גוף האדם ללא אימונוגניות; שינוי ממוקד מושג באמצעות ליגנדים משולבים פני השטח כגון גלוטתיון ונוגדנים להשגת מיקוד פעיל; שחרור מבוקר הוא שחרור מדויק של תרופות באתר היעד, המושג באמצעות pH, אנזימים או חומרים מגיבים לחזור.טיפות גלוטתיון ליפוזומליותיוצרים ננו-חלקיקים יציבים על ידי עטילת גלוטתיון (GSH) בתוך שכבה דו-שכבתית של פוספוליפידים, עם גודל חלקיקים אופטימלי של 100-150 ננומטר, כדי לאזן את היכולת לחדור את מחסום הדם-מוח עם יציבות מחזור הדם in vivo.

גלוטתיון (- L-glutamyl-L-ציסטאין גליצין) הוא נוגד החמצון האנדוגני החשוב ביותר בגוף האדם. תפקידי הליבה שלו כוללים ניקוי רדיקלים חופשיים, נטרול מיני חמצן תגובתיים (ROS) באמצעות קבוצות תיול (- SH), והגנה על קרומי התא וה-DNA מפני נזק חמצוני; כמצע של גלוטתיון S-transferase (GST) בעל תכונות ניקוי רעלים, הוא נקשר לרעלים כגון מתכות כבדות ומטבוליטים של תרופות כדי לקדם את הפרשתם; ויסות אותות מושג על ידי ויסות הפעילות של גורמי שעתוק כגון Nrf2 ו-NF - κ B דרך מחזור החיזור (GSH/GSSG), המשפיע על התפשטות תאים, התמיינות ואפופטוזיס. במערכות אספקת ליפוזומים, גלוטתיון לא רק פועל כמרכיב פעיל אלא גם כליגנד מכוון. מעבירי גלוטתיון (כגון OATP1A2) מתבטאים על פני השטח של תאי אנדותל במחסום המוח-דם, שיכול לזהות באופן ספציפי נשאים שעברו שינוי בגלוטתיון ולהעביר ליפוזומים לרקמת המוח דרך קולטן-טרנסציטוזיס (RMT).

טיפות גלוטתיון ליפוזומליותלחדור את מחסום הדם-במוח באמצעות מנגנונים מרובים ולשפר את המיקוד באמצעות שינוי פני השטח. ליגנדים של גלוטתיון נקשרים לטרנספורטרים של גלוטתיון על פני תאי האנדותל במחסום הדם-במחסום המוח, ומתחילים אנדוציטוזיס בתיווך קולטן{{3}; שינוי פוליאתילן גליקול (PEG) מאריך את מחצית החיים- של הליפוזומים בזרם הדם (מ<1 hour to 6-8 hours) and reduces non-specific uptake. Nanoscale structures promote permeability, as liposomes with a particle size of less than 200nm can be transported to the brain parenchyma through the interstitial spaces of endothelial cells or taken up by pericytes;

דו-שכבת הפוספוליפיד מתמזגת עם קרום התא ומשחררת ישירות גלוטתיון לציטופלזמה. שחרור מגיב של חיזור יכול להיות מופעל על ידי ריכוזים גבוהים של ROS במיקרו-סביבה של הגידול או באתר הדלקתי, מה שמוביל לחמצון ממברנות שומנים ולשחרור תרופה; גלוטתיון מקדם עוד יותר את שחרור התרופה באתר היעד על ידי הפחתת קשרי דיסולפיד (S-S). נתונים ניסיוניים מראים כי העמסת התרופות של ליפוזומים שעברו שינוי בגלוטתיון PEG גדלה פי 3, וריכוז התרופה במוח גבוה פי 2.39 מזה של ליפוזומים לא ממוקדים ופי 1.89 מזה של תרופות חופשיות.